Tytuł powieści Stefana Żeromskiego można rozpatrywać w sensie dosłownym oraz metaforycznym.
W znaczeniu dosłownym, ekonomiczno-społecznym, ludzie bezdomni to ludzie, którzy nie mają własnego domu. Zagadnieniu temu pisarz poświęca wiele uwagi na kartach dzieła. Bezdomnymi są nie tylko główni bohaterowie utworu – Tomasz Judym i Joanna Podborska. Bezdomność dotyczy również ludzi z dalszego tła powieści, należący do klasy robotniczej, którzy żyją w tragicznych warunkach mieszkaniowych. Żeromski podkreśla ten fakt, określając ich mieszkania jako „nory” i „budy”. Wielu z nich, podobnie jak Wiktor Judym, zostaje zmuszonych do tułaczki po świecie w poszukiwaniu godziwej pracy. Znaczenie dosłowne tytułu dzieła jest jednocześnie oskarżeniem panującego porządku społecznego.
Bezdomność w powieści Żeromskiego posiada również znaczenie metaforyczne, rozpatrywane w kilku aspektach. Dom w dużej mierze to symbol stabilizacji życiowej, spokoju, ciepła i relacji rodzinnych, które chronią człowieka przed samotnością. To swoiste „miejsce człowieka na świecie”. W „Ludziach bezdomnych” zarówno główni bohaterowie, jak i wiele postaci drugoplanowych (Wiktor Judym, inżynier Korzecki, M. Leszczykowski) nie mają swojego miejsca na świecie.
Tomasz Judym dzięki wykształceniu wyniósł się nad poziom własnego środowiska i świadomie odrzucił dom rodzinny. Joasia Podborska po śmierci rodziców musiała opuścić dom, by pomóc braciom i zarabiać na własne utrzymanie. Wiktor na skutek buntu i własnej niepokorności został zmuszony do opuszczenia rodziny i Warszawy. Taki sens bezdomności, którą można określić jako bezdomność społeczną, został silnie zaakcentowany w utworze i miał różnorakie motywacje. Doktor Judym odrzucił możliwość stworzenia prawdziwego domu u boku ukochanej kobiety – domu, którego wartość cenił i za którym tęsknił. Jego decyzja miała źródło w potrzebie poświęcenia się dla wyższych idei, które były dla niego ważniejsze od własnego szczęścia.
Podborska również marzyła o domu, o czym świadczyły emocje, związane z powrotem do miejsc, w których dorastała i pożegnanie z nimi. Śmierć rodziców spowodowała, że została „wydziedziczona” i musiała mieszkać u obcych. Bezdomność społeczna dziewczyny wynikała niejako z twardego „prawa życia” – każde dziecko w pewnym momencie musi opuścić dom rodzinny, by o własnych siłach szukać swojego miejsca na świecie.
W „Ludziach bezdomnych” można odnaleźć również sens bezdomności nie wypowiedziany wprost ze względu na cenzurę. To bezdomność ludzi, którzy ze względów politycznych musieli opuścić ojczyznę – dobrowolnie jak Wiktor Judym lub z rozkazu władz jak brat Joanny, Wacław, umierający na zesłaniu.
O bezdomności ludzi bez państwa, szczególnie ważnej dla tych, którzy sami to przeżyli, pisał Żeromski we wspomnieniach o Marianie Abramowiczu, działaczu ruchu podziemnego, zesłanego do Wierchojańska:
Gdy napisałem był opowiastkę o ludziach bezdomnych tego typu, a raczej o tym antropologicznym gatunku pod tytułem „Ludzie bezdomni”, otrzymałem daleką, ogólną drogą, fotografię Mariana Abramowicza i jego rodziny z Wierchojańska na Sybirze, w futrach reniferowych czy niedźwiedzich. Twarze tylko aryjskie wskazywały, że to nie są Eskimosi lub Jakuci. Na odwrocie wizerunku znalazłem napis: „Za „Bezdomnych” od bezdomnych podziękowanie i pozdrowienie. Była to w moim życiu pisarskim najzaszczytniejsza „recenzja” i najwyższa nagroda.”.
